I de siste årene har rikelige studier vist at diabetikere som tar metforminhydroklorid viser en markant lavere forekomst av kreft. I mellomtiden, sammenlignet med insulin og sulfonylurea for diabetesbehandling, er metforminhydroklorid assosiert med redusert-kreftspesifikk dødelighet. For pasienter med lungekreft oppnår stadium IV lungekreftpasienter komplisert med diabetes som får metforminhydroklorid betydelig forbedret overlevelse.
Kan ikke-diabetiske kreftpasienter ta metforminhydroklorid for å forsinke målrettet legemiddelresistens og forlenge progresjon-fri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS)? En rekke forskningsdata om metforminhydroklorid ble presentert på årets ASCO årsmøte; la oss analysere prøveresultatene i detalj.
1. Kombinasjon av metforminhydroklorid og gefitinib forbedrer ikke PFS eller OS i behandling-naive avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter uten diabetes
Preklinisk forskning tyder på detmetforminhydrokloridkan sensibilisere anti-svulsteffektiviteten til EGFR-TKI-er, men robust validering av kliniske studier mangler fortsatt. På dette bakteppet gjennomførte forskere fra Daping Hospital en multisenter, dobbelt-blind, placebo-kontrollert fase II klinisk studie, hvis funn ble avduket på ASCO 2019.
Totalt 224 tidligere ubehandlede stadium IIIB/IV NSCLC-pasienter med EGFR-sensibiliserende mutasjoner ble registrert og tilfeldig fordelt i to armer: den eksperimentelle armen fikk oral gefitinib 250 mg én gang daglig pluss oral metforminhydroklorid 500 mg én gang ukentlig, mens kontrollarmen fikk gefitinib kombinert med placebo. Etter to uker ble metformindosen titrert opp til 1000 mg oralt to ganger daglig. Det primære endepunktet var 1-års PFS rate; sekundære endepunkter inkluderte PFS, OS, objektiv responsrate (ORR) og sikkerhetsprofiler.
Baseline-karakteristikkene var godt balansert mellom de to kohortene. Forsøksresultater viste at 1-års PFS-frekvensen var 41,2 % i den eksperimentelle armen mot 42,9 % i kontrollarmen, uten statistisk signifikant forskjell (P=0.6268). Tilsetning av metforminhydroklorid ga ingen forbedringer i median PFS (10,3 måneder vs. 11.4 måneder), median OS (22,0 måneder vs. 27.5 måneder) eller ORR (66,0 % vs. 66.7%). Ingen overlevelsesfordeler knyttet til metforminkombinasjonsbehandling ble observert på tvers av alle undergruppeanalyser. Forekomsten av diaré var høyere i forsøksgruppen (78,38 % vs. 43.24 %), mens andre bivirkninger var sammenlignbare mellom armene.
Følgelig konkluderte etterforskerne at samtidig metforminhydroklorid ikke forbedrer de kliniske resultatene for ikke-diabetiske avanserte NSCLC-pasienter med EGFR-sensibiliserende mutasjoner som får EGFR-TKI-behandling.
2. Metforminhydroklorid kombinert med samtidig kjemoradioterapi gir ingen overlevelsesgevinst
Ledet av professor Theodoros Tsakiridis fra Canadas Juravinski Cancer Centre, evaluerte fase II NRG-LU001-studien om metforminhydroklorid kunne øke effekten av definitiv samtidig kjemoradioterapi hos ikke-diabetespasienter med ikke-opererbar stadium IIIA/IIIB NSCLC.
Mellom april 2014 og desember 2016 ble 170 kvalifiserte pasienter randomisert i forholdet 1:1. Kontrollarmen mottok karboplatin pluss paklitaksel samtidig med thoraxstrålebehandling (60 Gy), etterfulgt av konsolidering av karboplatin-paklitakselkjemoterapi. Den eksperimentelle armen tok i bruk det identiske kjemoradioterapiregimet pluss daglig metforminhydroklorid 2000 mg gjennom kjemoterapisyklusene.
Studiedata viste 1-års og 2-års PFS-rater på 60,4 % og 40,1 % i kontrollgruppen, mot 51,3 % og 34,5 % i metformingruppen, uten statistisk separasjon. De 2-årige OS-ratene var nesten identiske på tvers av kohorter: 65,4 % (kontroll) vs . 64.9 % (metformin).
Til tross for akseptabel toleranse for metformin når det ble parret med definitiv samtidig kjemoradioterapi for lokalt avansert NSCLC, klarte ikke metforminhydroklorid å forlenge PFS eller OS, og det endret heller ikke frekvensen av lokalt tilbakefall eller fjernmetastaser.
3. Metforminhydroklorid gir ingen klinisk fordel for prostatakreftpasienter
TAXOMET-studien, en prospektiv multisenter randomisert fase II-studie, sammenlignet docetaxel pluss metforminhydroklorid versus docetaxel pluss placebo hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC). Det primære endepunktet var PSA-responsrate (Større enn eller lik 50 % PSA-reduksjon); sekundære endepunkter omfattet ORR, PFS, OS, metforminsikkerhet og livskvalitet (QoL). Nitti-ni pasienter ble rekruttert totalt. Ingen intergruppeforskjeller ble oppdaget: PSA-responsraten nådde 72 % og ORR 28 % i begge armer. Den kliniske/biologiske median PFS var 7,3 måneder (metforminarm) versus 5,8 måneder (placeboarm, P=0.848), og median OS var 24,2 måneder vs. 19.7 måneder (P=0.53). Når det gjelder bivirkninger, viste diaré en numerisk trend mot høyere frekvens i metformin-kohorten (70 % vs. 50%, P=0.072), med få episoder av grad 3–4 rapportert; alle andre toksisiteter var likeverdige mellom gruppene. QLQ-C30-score samlet under behandlingen viste ingen forskjeller i livskvalitet. TAXOMET-studien bekreftet at tilsetning av metforminhydroklorid ikke gir noen konkrete kliniske fordeler for denne pasientpopulasjonen.
Omfattende sammendrag og supplerende diskusjon
Samlet antyder forsøkene ovenfor at diabetiske kreftpasienter kan ha nytte av metformin kombinert med målrettede midler, ettersom en rekke studier har validert dets anti-svulstaktivitet i denne populasjonen. Konsistente bevis indikerer imidlertid at ikke-diabetiske kreftpasienter ikke kan oppnå overlevelsesgevinster fra metformin monoterapi eller kombinasjonsregimer.
Spesielt, selv om de nevnte forsøkene negerer terapeutiske fordeler avmetforminhydrokloridfor ikke-diabetiske kreftpasienter fortsetter omfattende forskning for å utforske dens anti-neoplastiske mekanismer. For eksempel validerte en klinisk fase III-studie en viss anti-krefteffekt av metforminhydroklorid hos ikke--diabetiske kolorektalkreftpasienter. Metformin kombinert med hem undertrykker spredning av trippel-negative brystkreftceller; metformin bryter ned PD-L1 for å reversere tumor-mediert immunsuppresjon og øke anti-tumorimmunresponsen.
En nylig studie utført ved West China School of Stomatology, Sichuan University oppdaget videre at metforminhydroklorid eliminerer stamcelleegenskapene til hode- og nakkekreft-initierer celler og blokkerer deres ondartede transformasjon.
Som konklusjon har rikelig mekanistisk forskning på metformins anti-krefteffekter dukket opp de siste årene, men enhetlige kliniske translasjonskonklusjoner forblir unnvikende. Derfor må klinisk medisin prioritere individualisert pasientbehandling, spesielt ved administrering av legemidler som er hyllet som «mirakelmedisiner».
